Découverte, sciences

Si tout le monde connait la médecine traditionnelle, voire également la médecine dite « douce » et certains dérivatifs, nous connaissons moins la médecine régénérative. Et pour cause, il s’agit d’une spécialité assez récente puisque la première greffe de moelle osseuse remonte à 1969. En effet cette greffe n’était autre qu’une greffe de cellules souches hématopoïétiques[1] pour régénérer le sang d’un patient leucémique. Depuis, la recherche a fait énormément de progrès pour tenter de mettre au point des thérapies cellulaires pour traiter notamment les arthropathies, plus communément appelées arthrose, chez l’homme, mais aussi chez le cheval. Ce dernier constitue d’ailleurs le meilleur modèle animal pour l’étude des affections articulaires humaines.

 

 

La médecine régénérative : de quoi s’agit-il ?

 

La médecine régénérative est une stratégie thérapeutique qui consiste à remplacer des cellules déficientes ou à reconstituer des tissus, des organes détruits, dans le but d’améliorer, voire de restaurer, les activités fonctionnelles des cellules, tissus, organes lésés ou malades.

 

Cette approche thérapeutique regroupe la thérapie cellulaire et l’ingénierie tissulaire. Alors que la thérapie cellulaire (Fig.1) correspond à la transplantation seules de cellules, qui ont été choisies et traitées pharmacologiquement en dehors de l’organisme donneur, l’ingénierie tissulaire associe les cellules dans un support tridimensionnel (ou biomatériau) qui soutient les cellules et les maintient dans un environnement proche de celui de l’organisme, de l’organe, du tissu (technologie « patch »). On parle alors de substitut biologique.

 

 

Principe général de la thérapie cellulaire

Fig.1 Principe général de la thérapie cellulaire ©MIPDF

 

La médecine régénérative utilise donc le potentiel des cellules comme agent thérapeutique contre  deux types de maladies principalement :

  1. les maladies dégénératives (ex: maladie de Parkinson, arthrose…),
  2. les pathologies impliquant la destruction des cellules, tissus ou organes (ex : diabète).

 

Pour chaque application thérapeutique la source de cellules à employer doit-être identifiée, ce qui implique la combinaison des savoirs et des procédés venant de la biologie cellulaire, l’ingénierie chimique, les sciences de la matière et la physique.

 

Le cheval, un athlète en proie aux arthropathies

 

Les arthropathies sont des affections articulaires caractérisées par une dégradation du cartilage, des remaniements osseux sous-chondraux, des remodelages osseux péri-articulaires et se traduisent cliniquement chez le cheval par une perte de fonctionnalité de l’articulation et une boiterie du membre atteint.

 

Les boiteries sont la première cause de baisse de performance ou d’arrêt prématuré de la carrière sportive des chevaux de course. Or, les affections articulaires ont été estimées comme étant responsables de 60% des cas de boiterie, un impact économique majeur pour les courses hippiques et les sports et loisirs équestres.

 

Dans ce contexte, les arthropathies représentent un axe essentiel de la recherche équine dont l’enjeu est d’autant plus important que le cheval constitue un excellent modèle animal pour l’étude des affections articulaires humaines. En effet, le cheval est lui aussi exposé à des lésions dégénératives, traumatiques, ou encore juvéniles, prédisposant au développement d’arthrose. De plus, à la différence d’autres modèles animaux, le cheval-athlète est soumis à des contraintes biomécaniques comparables à celles d’un athlète humain, ce qui permet de tester le tissu cicatriciel dans les mêmes conditions d’exercice physique. Le cartilage équin présente enfin des caractéristiques structurales (épaisseur, cellularité) tout à fait comparables au cartilage humain.

 

Traiter les affections articulaires cartilagineuses, un véritable défi scientifique

 

Si certains tissus composant les articulations ont un pouvoir de cicatrisation spontané comme le tissu osseux, d’autres comme le cartilage articulaire n’ont pas cette propriété. A ce jour il n’existe que des traitements palliatifs à ces maux. On ne recense aucun réel traitement curatif ou chirurgical des affections articulaires cartilagineuses. C’est pourquoi tenter de les soigner par la régénération de cellules représente un véritable défi thérapeutique, exigeant des prérequis techniques de haute précision, à commencer par la source des cellules.

 

La science a fait de véritables progrès ces deux dernières décennies et de nombreuses techniques pour « réparer » le cartilage d’une articulation malade ont vues le jour, avec leurs avantages et leurs inconvénients. A ce jour, la source optimale de cellules pour l’ingénierie des tissus cartilagineux est encore en cours d’identification. Les chondrocytes[2], les fibroblastes[3], les cellules souches[4] et les cellules génétiquement modifiées sont capables et disponibles pour reconstituer du cartilage.

 

Toutefois, toutes ces cellules n’offrent pas les mêmes caractéristiques et présentent des avantages et des inconvénients quant à leur utilisation clinique. La cellule idéale, pour l’ingénierie tissulaire, doit en effet être immuno-compatible et avoir un fort potentiel d’auto-régénération. Aussi, alors que les cellules souches (Fig.2) embryonnaires par exemple sont très attractives en raison de leur pluripotence (différenciation vers l’os, le cartilage, le tissu adipeux et les muscles, etc.), leur utilisation clinique est actuellement impossible en raison des préoccupations d’ordre éthique (chez l’homme), du risque de formation de tératomes (cancer) et des législations gouvernementales. Les cellules souches mésenchymateuses (CSMs) adultes sont quant à elles immuno-compatibles, capables d’auto-régénération et de pluripotence également. Elles possèdent de fait un excellent potentiel thérapeutique pour la régénération tissulaire du cartilage.

 

Propriétés des cellules souches

Fig.2 Propriétés des cellules souches ©MIPDF

 

Dès lors, la plupart des études d’ingénierie tissulaire sont réalisées à partir de CSMs de la moelle osseuse (MO) ou du tissu adipeux[5] (TA). La MO est utilisée pour des raisons historiques et le TA pour la facilité d’obtention des cellules. Le sang de cordon ombilical (SCO) pourrait représenter une source attractive de CSMs. Néanmoins, les applications thérapeutiques potentielles des cellules différenciées, quelle que soit la source, sont encore limitées par manque de protocoles normalisés concernant l’isolement, la caractérisation et la différenciation.

 

Dans ce contexte, certains haras se constituent une véritable banque de cellules en récupérant et conservant les CSMs issues de sang de cordon ombilical, ainsi que les cellules isolées du tissu conjonctif du cordon ombilical (la gelée de Warthon), qui présentent aujourd’hui un intérêt en médecine régénérative. Le SCO a en effet montré son efficacité dans le traitement de maladies hématologiques grâce à sa richesse en cellules souches hématopoïétiques (CSHs). Le SCO contient également des cellules non hématopoïétiques comme les CSMs. Les cellules souches néonatales ont de nombreux avantages par rapport aux CSMs des tissus adultes. Ce sont des cellules plus jeunes ayant un potentiel prolifératif, anti-inflammatoire, antalgique (anti-douleur) et immuno-régulateur (anti-rejet de greffe) supérieur aux autres cellules souches adultes.

 

Vers l’industrialisation de cellules médicaments

 

De fait, beaucoup de laboratoires internationaux se sont inscrits dans une approche de thérapie cellulaire et tissulaire du cartilage visant à traiter les pertes de substance cartilagineuse liées à des traumatismes, mais aussi les stades les plus précoces de l’arthrose. C’est notamment le cas de la fondation Hippolia, qui a développé des programmes de recherche en très étroite collaboration avec l’unité MILPAT (équipe MIPDF de l’Université de Caen Basse-Normandie) et le CIRALE.

 

Beaucoup de projets développés actuellement répondent au concept intégratif d’une seule santé : « one medicine, one health». Ce concept aborde la sécurité sanitaire en tant que bien public mondial, dans une perspective globale et transversale, intégrant santé humaine, santé animale, santé végétale et santé des écosystèmes et de la biodiversité dans le but d’atteindre une santé optimale pour les humains, les animaux et l’environnement. Forts de ce constat, les travaux de recherche de l’équipe MIPDF, consacrés aux systèmes de culture innovants de cellules souches mésenchymateuses et de chondrocytes, dont les perspectives thérapeutiques sont réelles, ont eu pour objectif d’induire la redifférenciation des chondrocytes articulaires ou d’utiliser des cellules souches pour réparer, reconstruire les lésions du cartilage, au travers de la technologie « patch ».

 

L’objectif final des projets HIPPOCART, EQUISTEM et HYALICART de la fondation Hippoliaest de développer une approche intégrée du traitement de l’ostéo-arthropathie équine, du diagnostic précoce à la thérapie régénérative du cartilage par l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses injectées, allogéniques[6], et de grade pharmaceutique en alliant 2 axes :

  1. une solution thérapeutique permettant le traitement préventif et curatif de lésions mineures ou précoces.
  2. un outil de diagnostic rapide des arthropathies en identifiant un nouveau marqueur moléculaire.

 

Le projet global devrait aboutir à l’industrialisation pour le marché vétérinaire équin de ces technologies innovantes et servir de base au développement à plus long terme d’essais cliniques humains.

 

Des perspectives prometteuses mais encore des verrous technologiques

 

Les CSMs mobilisent la communauté scientifique au regard des espoirs thérapeutiques qu’elles suscitent. Les recherches dans le domaine des lésions articulaires et de leurs traitements connaissent un fort essor, mais sans solutions encore satisfaisantes et globales : pas de diagnostic précoce, effets secondaires importants, controverses autour de la thérapie génique, synthèse de nouveaux tissus étant moins différenciés ou moins fonctionnels, avec les conséquences que chacun peut imaginer, c’est à dire un traitement transitoire et de nouvelles interventions doivent être obligatoirement envisagées. La production de CSMs à un grade pharmaceutique doit être privilégiée pour assurer la qualité des solutions thérapeutiques, tant en termes de santé publique que de fonctionnalité. La réparation du cartilage articulaire constitue donc encore un défi majeur pour la médecine régénérative.

 

Aujourd’hui diverses approches thérapeutiques à base de CSMs sont en cours de développement dans le traitement des arthropathies équines mais celles-ci se réalisent à l’aide de CSMs autologues avec des contrôles qualité souvent très limités et peu de garantie quant à la qualité des doses thérapeutiques produites, tant sur le plan sanitaire (contrôles parasitologiques, virologiques, bactériologiques) que sur le plan fonctionnel (contrôles fonctionnels de la qualité des CSMs produites aux niveaux transcriptionnel et protéique).

 

L’ingénierie du cartilage doit également passer de modèles de cultures cellulaires in vitro classiques vers l’utilisation de bioréacteurs élaborés pour assurer la standardisation et le contrôle-qualité des lots thérapeutiques produits. Ainsi, des procédés à coûts réduits pour produire un substitut de sécurité biologique doivent encore être développés et testés dans des essais cliniques. La communauté scientifique, malgré des effets thérapeutiques encourageants, prometteurs, bien que transitoires, dans des études cliniques chez le cheval, a maintenant des outils qui n’ont pas encore été pleinement testés pour la thérapie régénérative, ils ne sont pas encore suffisamment sûrs et efficaces à long terme. Cependant, les connaissances et l’expérience des scientifiques et des cliniciens sauront certainement surmonter ces obstacles technologiques qui régissent la validation de nouveaux substituts biologiques par les autorités de santé publique.

 

 

Yann SOUILLET-DESERT

 

 

[1] Qui concerne l’hématopoïèse, c’est-à-dire la formation des globules sanguins. Les organes hématopoïétiques sont principalement la moelle osseuse (tissu interne des os), les ganglions lymphatiques et la rate.

[2] Cellules composant le cartilage.

[3] Cellules présentes dans le tissu conjonctif, parfois appelées cellules de soutien.

[4] Cellules indifférenciées se caractérisant par la capacité à engendrer des cellules spécialisées par différenciation cellulaire et une capacité à se maintenir par prolifération dans l’organisme (auto-renouvellement) ou indéfiniment en culture.

[5] Tissu fibreux situé sous la surface cutanée avec une double fonctionnalité : protéger et isoler le corps des variations thermiques extérieures, et offrir une réserve énergétique à l’organisme.

[6] Cellules provenant deux personnes différentes : le donneur et le receveur.

 

 

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